研修医・長期短期専修医募集

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運動関連疾患 (motor neuron disease and movement disorders)研究室



■ 佐光研究室


我々の目指すもの
ここでいうところの「運動」は生物が行う目的をもった筋収縮の集合のことを意味しています(e.g. 走る、食べる、投げる)。こういった「運動」は神経・筋肉がランダムに活動するだけでは生じることはありません。外界からの刺激(感覚入力)を適切に処理し、その状況に応じ必要な「運動」を選び、その「運動」を適切に発動させなければなりません。
正常では、個人差はあれども日常生活をおくるのにほぼ問題ないレベルで上記を繰り返すことにより生物は日々を過ごしていきます。しかしながら、この経路のいずれが障害されても、スムーズな「運動」の発動に支障をきたします。そしてその障害される部位により臨床症状・神経学的所見が異なり、治療方針も変ってきます。例えば、大脳基底核が侵される疾患としてはパーキンソン病をはじめとする多くのパーキンソン症候群、小脳系が主に障害される疾患としては脊髄小脳変性症、一次運動神経が主に障害される疾患としては筋萎縮性側索硬化症、大脳基底核・小脳系が侵される疾患としてジストニアなどが挙げられます。こういった疾患群で蓄積するタンパク質や遺伝子の異常などが数多く報告されていますが、本当の意味での原因は未だに明らかになっておらず、根本的な治療法もありません。
我々の研究の目的は、こういった疾患群の病態生理を統計学、神経画像を駆使して解明し、それに基づいた新規バイオマーカー・治療法の開発です。新規治療法のための臨床治験はよいバイオマーカーがなければよい結果を得ることはできません。この点でも、信頼性の高いバイオマーカーの開発自体も新規治療法開発に直接役立つことができるのです。

新規バイオマーカー開発
佐光は約三年間にわたりThe Feinstein Institute for Medical ResearchのDr. David Eidelbergに師事し、神経機能画像のmultivariate analysisとMRIを中心とした研究を行ってきました (Vo and Sako et al., 2014a; 2014b; Spetsieris et al., 2015; Sako et al., 2015)。その時の経験をもとに、我々の研究室では神経構造・機能画像を用いて上記疾患群の脳自体の変化をシステマティックにとらえることにより、ネットワークレベルでの病因追求、それに基づいた早期診断法・治療法の開発を目指しています。この方法の強みは、患者さんの臨床症状はこのネットワークレベルでの脳構造・活動の異常に基づいていると考えられ、それを評価することは実際の臨床に一番近いものをみることができるということになります。実際に現在臨床の第一線の病院ではこの神経構造・機能画像はMRI, SPECT, PET検査として診断目的で行われています。
また、脳の環境を最も反映すると考えられている脳脊髄液(頭蓋骨、脊椎の中で脳脊髄を浸している)を上記患者さんから採取し、ELISAを用いて各種タンパク質を解析することにより、早期診断・重症度判定を可能とするバイオマーカーの発見も目的としています。
上記の個々の方法では診断・重症度判定には限界があることもすでに明らかになっており、最終的にはGLM、ベイズ、サポートベクターマシーンをはじめとする様々なモデルを用いて上記検査法を統合し、より信頼性の高いバイオマーカーを開発することを目標にしています。

Meta-analysis
施設・時間をまたいだ研究を統合し、よりevidence levelの高い結果を見出す方法であるmeta-analysisが臨床応用されてから30年以上が経ちますが、それに関する論文はすでに70,000本を越えています(2014年3月の“meta-analysis”を用いたPubmed検索による)。このmeta-analysisを種々の臨床研究に応用することにより、意見のわかれるテーマ(e.g. PDに対する深部脳刺激術、神経画像・髄液検査など)に関して現時点での答えを出してきました(Sako et al., 2014a; 2014b; 2014c; 2014d; 2014e; 2015a; 2015b)。今後もこの方法を用いてevidence levelの高い知見を発信していく予定です。

分子生物学
これまで述べてきた研究法は主にヒトに対する方法ですが、マウスを用いた研究も行っています。システムレベルの研究は基本的にはヒトにおいて行われることが望ましいと我々は考えていますが、新規の介入が必要な研究、あるいは細胞レベルでの研究は、実験動物あるいは培養細胞が適しています。
これまでは線条体におけるストリオゾーム・マトリックス構造に興味があり、そこで発現するタンパク質の上記構造体間の差異・疾患との関連を免疫組織学的染色法で明らかにしてきました(Sato et al., 2008; Sako et al., 2010; Sako et al., 2011; Morigaki and Sako et al., 2011)。
また、我々が得意とする免疫組織学的染色を患者さんの脳切片に応用することにより、筋萎縮性側索硬化症とその類縁疾患群の病態生理解明も行ってきました(Fujita et al., 2011; Sako et al., 2012; Ishiura and Sako et al., 2012; Kamada et al., 2014)。同様の手法をパーキンソン病にも応用したこともあります(Kuroda and Sako et al., 2012)。
今後は動物モデルを用いた治療介入実験を中心に行っていく予定としています。

最後に
我々の研究に興味のある方がいらっしゃればぜひ当教室へお立ち寄りください。
特に大学院生なら新規バイオマーカー(e.g. ELISA、神経画像)、meta-analysisや分子生物学からテーマを一つ選択してもらい、在学中に最低一つは論文を書いて頂くことになります。
実際の臨床に役立つ、治療に結びつく研究を常に意識しています。


原著論文(英文)
1)Paul J. Mattis, Martin Niethammer, Wataru Sako, Chris C. Tang, Amir Nazem, Marc L. Gordon, Vicky Brandt, Vijay Dhawan, David Eidelberg. Distinct brain networks underlie cognitive dysfunction in Parkinson and Alzheimer diseases. Neurology 2016, in press.
2)Wataru Sako, Takashi Abe, Nagahisa Murakami, Yoshimichi Miyazaki, Yuishin Izumi, Masafumi Harada, Ryuji Kaji. Imaging-based differential diagnosis between multiple system atrophy and Parkinson's disease. J Neurol Sci 2016 368: 104-108.
3)An Vo, Wataru Sako, Koji Fujita, Shichun Peng, Paul J. Mattis, Frank M. Skidmore, Yilong Ma, Aziz M. Uluğ, David Eidelberg. Parkinson's disease-related network topographies characterized with resting state functional MRI. Hum Brain Mapp 2016, in press.
4)Wataru Sako, Nagahisa Murakami, Yoshimichi Miyazaki, Yuishin Izumi, Ryuji Kaji. The difference of apparent diffusion coefficient in the middle cerebellar peduncle among parkinsonian syndromes: Evidence from a meta-analysis. J Neurol Sci 2016 363: 90-94.
5) Wataru Sako, Takashi Abe, Yuishin Izumi, Masafumi Harada, Ryuji Kaji. Fractional anisotrophy in the supplementary motor area correlates with disease duration and severity of amyotrophic lateral sclerosis. Neurol Sci 2016 37(4): 573-577.
6) Wataru Sako, Takashi Abe, Yuishin Izumi, Masafumi Harada, Ryuji Kaji. The ratio of N-acetyl aspartate to glutamate correlates with disease duration of amyotrophic lateral sclerosis. J Clin Neurosci 2016 27: 110-113.
7) Wataru Sako, Nagahisa Murakami, Yoshimichi Miyazaki, Yuishin Izumi, Ryuji Kaji. On-period unified Parkinson’s disease rating scale before surgery correlates with differences in outcomes between pallidal and subthalamic stimulation: a meta-analysis. Neurol Sci 2016 37(1): 135-137.
8) Wataru Sako, Koji Fujita, An Vo, Janet Rucker, John-Ross Rizzo, Martin Niethammer, Maren Carbon, Susan Bressman, Aziz M. Uluğ, David Eidelberg. The visual perception of natural motion: abnormal task-related neural activity in DYT1 dystonia. Brain 2015 138(Pt 12): 3598-3609.
9) Takashi Abe, Yoshifumi Mizobuchi, Wataru Sako, Saho Irahara, Yoichi Otomi, Yuki Obama, Kohei Nakajima, Delgerdalai Khashbat, Mungunkhuyag Majigsuren, Teruyoshi Kageji, Shinji Nagahiro, Masafumi Harada. Clinical significance of discrepancy between arterial spin labeling images and contrast-enhanced images in the diagnosis of brain tumors. Magn Reson Med Sci 2015 14(4): 313-319.
10) Wataru Sako, Nagahisa Murakami, Yoshimichi Miyazaki, Takashi Abe, Masafumi Harada, Yuishin Izumi, Ryuji Kaji. The effect of tremor onset on middle cerebellar peduncle of Parkinson’s disease. J Neurol Sci 2015 358(1-2): 172-177.
11) Sophia F. Tam, Joyce T. Au, Wataru Sako, Antonio E. Alfonso, Gainosuke Sugiyama. How sick are dialysis patients undergoing cholecystectomy? Analysis of 92,672 patients from the American College of Surgeons National Surgical Quality Improvement Program database. Am J Surg 2015 210(5): 864-870.
12) Wataru Sako, Nagahisa Murakami, Yuishin Izumi, Ryuji Kaji. Neurofilament light chain level in cerebrospinal fluid can differentiate Parkinson’s disease from atypical parkinsonism: Evidence from a meta-analysis. J Neurol Sci 2015 352(1-2); 84-87.
13) Phoebe G. Spetsieris, Ji Hyun Ko, Chris C. Tang, Amir Nazem, Wataru Sako, Shichun Peng, Yilong Ma, Vijay Dhawan, David Eidelberg. Metabolic resting-state brain networks in health and disease. Proc Natl Acad Sci U S A 2015 112(8): 2563-2568.
14) Wataru Sako, Nagahisa Murakami, Yuishin Izumi, Ryuji Kaji. Val66Met polymorphism of brain-derived neurotrophic factor is associated with primary dystonia: A meta-analysis of case-control studies. J Clin Neurosci 2015 22(3): 575-577.
15) An Vo, Wataru Sako, Martin Niethammer, Maren Carbon, Susan Bressman, Aziz Ulu?, David Eidelberg. Thalamocortical connectivity correlates with phenotypic variability in dystonia. Cereb Cortex 2015 25(9): 3086-3094.
16)An Vo, Wataru Sako, Stephen L. Dewey, David Eidelberg, Aziz M. Ulu?. 18FDG-microPET and MR DTI findings in Tor1a+/- heterozygous knock-out mice. Neurobiol Dis 2014 73C: 399-406.
17)Wataru Sako, Nagahisa Murakami, Yuishin Izumi, Ryuji Kaji. Reduced alpha-synuclein in cerebrospinal fluid in synucleinopathies: evidence from a meta-analysis. Mov Disord 2014 29(13): 1599-1605.
18)Wataru Sako, Nagahisa Murakami, Yuishin Izumi, Ryuji Kaji. The difference in putamen volume between MSA and PD: evidence from a meta-analysis. Parkinsonism Relat Disord 2014 20(8):873-877.
19)Wataru Sako, Shinji Ishimoto. Can cystatin C in cerebrospinal fluid be a biomarker for amyotrophic lateral sclerosis? A lesson from previous studies. Neurol Clin Neurosci 2014 2:72-75.
20)Wataru Sako, Nagahisa Murakami, Yuishin Izumi, Ryuji Kaji. MRI can detect nigral volume loss in patients with Parkinson’s disease: evidence from a meta-analysis. J Parkinsons Dis 2014 4(3):405-411.
21)Yohei Mukai, Yoshimitsu Shimatani,Wataru Sako, Kotaro Asanuma, Hiroyuki Nodera, Takashi Sakamoto, Yuishin Izumi, Tomoko Kohda, Shunji Kozaki, Ryuji Kaji. Comparison between botulinum neurotoxin type A2 and type A1 by electrophysiological study in healthy individuals. Toxicon 2014 81:32-36.
22)Wataru Sako, Yoshimichi Miyazaki, Yuishin Izumi, Ryuji Kaji. Which target is best for Parkinson’s disease? A meta-analysis of pallidal and subthalamic stimulation. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014 85(9):982-986.
23)Ryosuke Miyamoto, Hidetaka Koizumi, Hiroyuki Morino, Toshitaka Kawarai, Hirofumi Maruyama, Yohei Mukai, Ai Miyashiro, Wataru Sako, Yuishin Izumi, Hideshi Kawakami, Ryuji Kaji. DYT6 in Japan-genetic screening and clinical haracteristics of the patients. Mov Disord 2014 29(2): 278-280.
24)Masaki Kamada, Yuishin Izumi, Takashi Ayaki, Masataka Nakamura, Seiko Kagawa, Eiji Kudo, Wataru Sako, Hirofumi Maruyama, Yoshihiko Nishida, Hideshi Kawakami, Hidefumi Ito, Ryuji Kaji. Clinicopathologic features of autosomal recessive amyotrophic lateral sclerosis associated with optineurin mutation. Neuropathology 2014 34(1): 64-70.
25)Ryoma Morigaki, Masahito Nakataki, Toshitaka Kawarai, Lillian V. Lee, Rosalia A. Teleg, Ma Daisy Tabuena, Hideo Mure, Wataru Sako, Paul Matthew D. Pasco, Shinji Nagahiro, Junichi Iga, Tetsuro Omori, Satoshi Goto, Ryuji Kaji. Depression in X-linked dystonia-parkinsonism: A case-control study. Parkinsonism Relat Disord 2013 19(9):844-846.
26)Hiroyuki Ishiura, Wataru Sako, Mari Yoshida, Toshitaka Kawarai, Osamu Tanabe, Jun Goto, Yuji Takahashi, Hidetoshi Date, Jun Mitsui, Budrul Ahsan, Yaeko Ichikawa, Atsushi Iwata, Hiide Yoshino, Yuishin Izumi, Koji Fujita, Kouji Maeda, Satoshi Goto, Hidetaka Koizumi, Ryoma Morigaki, Masako Ikemura, Naoko Yamauchi, Shigeo Murayama, Garth A. Nicholson, Hidefumi Ito, Gen Sobue, Masanori Nakagawa, Ryuji Kaji, Shoji Tsuji. The TRK-Fused gene is mutated in hereditary motor and sensory neuropathy with proximal dominant involvement. Am J Hum Genet 2012 91(2):320-329.
27)Ryosuke Miyamoto, Etsuro Ohta, Toshitaka Kawarai, Hidetaka Koizumi, Wataru Sako, Yuishin Izumi, Fumiya Obata, Ryuji Kaji. Broad spectrum of dystonia associated with a novel thanatosis-associated protein domain-containing apoptosis-associated protein 1 mutation in a Japanese family with dystonia 6, torsion. Mov Disord 2012 27(10):1324-1325.
28)Koji Fujita, Tatsuhiko Yuasa, Yukitoshi Takahashi, Keiko Tanaka, Wataru Sako, Hidetaka Koizumi, Yasushi Iwasaki, Mari Yoshida, Yuishin Izumi, Ryuji Kaji. Antibodies to N-methyl-D-aspartate glutamate receptors in Creutzfeldt-jakob disease patients. J Neuroimmunol 2012 251(1-2):90-93.
29)Wataru Sako, Hidefumi Ito, Mari Yoshida, Hidetaka Koizumi, Masaki Kamada, Koji Fujita, Yoshio Hashizume, Yuishin Izumi, Ryuji Kaji. Nuclear factor kappa B expression in patients with sporadic amyotrophic lateral sclerosis and hereditary amyotrophic lateral sclerosis with optineurin mutations. Clin Neuropathol 2012 31(6):418-423.
30)Ryosuke Miyamoto, Satoshi Goto, Wataru Sako, Ai Miyashiro, Isabelle Kim, Fabienne Escande, Masafumi Harada, Ryoma Morigaki, Kotaro Asanuma, Yoshifumi Mizobuchi, Shinji Nagahiro, Yuishin Izumi, Ryuji Kaji. Generalized dystonia in a patient with a novel mutation in the GLUD1 gene. Mov Disord 2012 27(9):1198-1199.
31)Yoshimichi Miyazaki, Wataru Sako, Kotaro Asanuma, Yuishin Izumi, Tetsuro Miki, Ryuji Kaji. Efficacy of zolpidem for dystonia: a study among different subtypes. Front Neurol 2012 3:58.
32)Yukiko Kuroda, Wataru Sako, Satoshi Goto, Tomoyo Sawada, Daisuke Uchida, Yuishin Izumi, Tetsuya Takahashi, Noriko Kagawa, Masayasu Matsumoto, Mitsuru Matsuda, Ryosuke Takahashi, Ryuji Kaji, Takao Mitsui. Parkin interacts with Klokin1 for mitochondrial import and maintenance of membrane potential. Hum Mol Genet 2012 21(5):991-1003.
33)Koji Fujita, Mari Yoshida, Wataru Sako, Kohji Maeda, Yoshio Hashizume, Satoshi Goto, Gen Sobue, Yuishin Izumi, Ryuji Kaji. Brainstem and spinal cord motor neuron involvement with optineurin inclusions in proximal-dominant hereditary motor and sensory neuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011 82(12):1402-1403.
34)Ryoma Morigaki, Wataru Sako, Shinya Okita, Jiro Kasahara, Hironori Yokoyama, Shinji Nagahiro, Ryuji Kaji, Satoshi Goto. Cyclin-dependent kinase 5 with phosphorylation of tyrosine 15 residue is enriched in striatum matrix compartment in adult mice. Neuroscience 2011 189:25-31.
35)Wataru Sako, Ryoma Morigaki, Ryuji Kaji, Ikuo Tooyama, Shinya Okita, Keiko Kitazato, Shinji Nagahiro, Ann M Graybiel, Satoshi Goto. Identification and localization of a neuron-specific isoform of TAF1 in rat brain: implications for neuropathology of DYT3 dystonia. Neuroscience 2011 189:100-107.
36)Wataru Sako, Ryoma Morigaki, Yoshifumi Mizobuchi, Takashi Tsuzuki, Hiroyuki Ima, Yukitaka Ushio, Shinji Nagahiro, Ryuji Kaji, Satoshi Goto. Bilateral pallidal deep brain stimulation in primary Meige syndrome. Parkinsonism Relat Disord 2011 17(2):123-125. 37)Wataru Sako, Ryoma Morigaki, Shinji Nagahiro, Ryuji Kaji, Satoshi Goto. Olfactory type G-protein alpha subunit in striosome-matrix dopamine systems in adult mice. Neuroscience 2010 170(2):497-502.
38)Wataru Sako, Masami Nishio, Tomoyuki Maruo, Hideki Shimazu, Kazuhito Matsuzaki, Tetsuya Tamura, Hideo Mure, Yukitaka Ushio, Shinji Nagahiro, Ryuji Kaji, Satoshi Goto. Subthalamic nucleus deep brain stimulation for camptocormia associated with Parkinson’s disease. Mov Disord 2009 24(7):1076-1079.
39)Wataru Sako, Satoshi Goto, Hideki Shimazu, Nagako Murase, Kazuhito Matsuzaki, Tetsuya Tamura, Hideo Mure, Yusuke Tomogane, Norio Arita, Hiroo Yoshikawa, Shinji Nagahiro, Ryuji Kaji. Bilateral deep brain stimulation of the globus pallidus internus in tardive dystonia. Mov Disord 2008 23(13):1929-1931.
40)Kenta Sato, Chiho-Sumi Ichinose, Ryuji Kaji, Kazuhisa Ikemoto, Takahide Nomura, Ikuko Nagatsu, Hiroshi Ichinose, Masayuki Ito, Wataru Sako, Shinji Nagahiro, Ann M Graybiel, Satoshi Goto. Differential involvement of striosome and matrix dopamine systems in a transgenic model of dopa-responsive dystonia. Proc Natl Acad Sci U S A 2008 105(34):12551-12556.

英文著書
1) Wataru Sako, Aziz M. Ulu?, David Eidelberg. (2014). Functional imaging to study movement disorders. In Mark S. LeDoux (Ed) Movement Disorders, Second Edition: Genetics and Models. Elsevier, in press.

原著論文(和文)
1)佐光 亘、森垣龍馬、宮本亮介、梶 龍兒、溝渕佳史、永廣信治、後藤 恵. パーキンソン病におけるdropped head syndromeに対する両側視床下核刺激術の治療効果. 機能的脳神経外科 2011 50(2):115-118.
2)佐光 亘, 森垣龍馬, 溝渕圭史, 永廣信治, 梶 龍兒, 後藤 惠. Meige症候群に対する両側淡蒼球刺激術. 機能的脳神経外科2010 40(2):148-151.
3)佐光 亘,島津秀紀,村瀬永子,松崎和仁,永廣信治,西田善彦,梶 龍兒,後藤 恵. ジストニアに対する各治療法の位置づけ:自験例に基づく両側淡蒼球刺激術の検討. 機能的脳神経外科2009 48(2):113-116.
4)佐光 亘,島津秀紀,松崎和仁,永廣信治,村瀬永子,梶 龍兒,後藤 恵. 遅発性ジストニアにおけるdropped head syndromeに対する両側淡蒼球深部脳刺激術. 機能的脳神経外科2008 47(2):111-113.
5)佐光 亘,島津秀紀,松崎和仁,永廣信治,村瀬永子,梶 龍兒,後藤 恵. 遅発性ジストニアに対する両側淡蒼球深部脳刺激術.機能的脳神経外科 2007 46(2):140-143.

和文総説
1)佐光 亘, 梶 龍兒. 不随意運動の診かた(ジストニアを含めて). Medical Practice 2015 32(6):945-949.
2)瓦井俊孝,宮本亮介,村上永尚,宮崎由道,小泉英貴,佐光 亘,向井洋平,佐藤健太,松本真一,坂本 崇,和泉唯信,梶 龍兒. ジストニア遺伝子とその機能解明. 臨床神経学 2013 53(6):419-429.
3)宮崎由道,佐藤健太,小泉英貴,佐光 亘,浅沼光太郎,梶 龍兒. ジストニアの新規薬物治療. 臨床神経学 2012 52(11):1074-1076.
4)佐光 亘. 歩行障害を中心とした脳深部刺激術. Brain Nerve 2010 62(11):1221-1225.
5)佐光 亘,後藤恵. ジストニアに対する脳深部刺激の効果. 神経内科 2010 73(5):442-447.
6)梶 龍兒,佐藤健太,佐光 亘,後藤 恵. ジストニアの診断と治療 病態生理的アプローチ. 臨床神経学 2008 48(11):844-847.

和文著書
1) 梶 龍兒,後藤 恵,浅沼光太郎,坂本 崇,佐藤健太,佐光 亘,Lillian V. Lee (2012).ジストニアの分子病態学 X-linked recessive dystonia-parkinsonism (XDP)を中心として. 長谷川一子(編)ジストニア2012 pp.185-193.